神经元的蚀本和丢失是导致神经退行性疾病患者核心神经系统（CNS）功能损害的主要原因，因此科学家们一直在寻求灵验补充功能性神经元的计谋。外源性补充要领李春城 姐妹花，如移植干细胞或干细胞洽商的神经元，具有免疫摈斥和肿瘤发生等风险；要是能在患者CNS内凯旋再生神经元，则可能袒护这些风险。

比年来，守护者们提议了一种逸想的内源性神经元再生涯谋：即原位将胶质细胞转分化为神经元。要是得手，该计谋将具有以下2大优点：（1）不错在疾病筹划的特定脑区补充神经元；（2）可能放纵减少神经退行性病变进程中发生的胶质细胞增生，从而缓解神经炎症。其中，通过上调或下调单个基因洽商原位胶质细胞向神经元转分化的要领尤其受到宽敞温和。举例，暨南大学陈功素质团队等发现通过病毒载体过抒发 NeuroD1 基因省略将阿尔茨海默病（AD）小鼠模子大脑中的星形胶质细胞原位转分化为有功能的神经元[1]；加州大学圣地亚哥分校付向东素质团队和中科院神经所杨辉素质团队则诀别报说念敲低 PTBP1 不错在数周全数月内高效地将星形胶质细胞原位转分化为有功能的神经元，并改善帕金森病（PD）小鼠模子的通顺功能[2， 3]。

鉴于原位胶质细胞转分化为神经元在AD治愈方面的庞大后劲，厦门大学附属第一病院、厦门大学医学院神经科学守护所赵颖俊素质和许华曦素质团队尝试通过特异下调星形胶质细胞PTBP1洽商神经元转分化的计谋来治愈AD模子小鼠。但事与愿违，通过星形胶质细胞高度特异抒发的腺筹划病毒（AAV）载体系统，该团队发现不管在生理条目或AD筹划病理条目下敲低星形胶质细胞的PTBP1均弗成洽商原位的星形胶质细胞转分化为神经元，何况无法拯救AD小鼠突触损害和领会功能结巴的表型。筹划守护效果以题为“Downregulating PTBP1 fails to convert astrocytes into hippocampal neurons and to alleviate symptoms in Alzheimer’s mouse models ”的紧迫（Noteworthy）守护论文于近日在线提前发表在神经科学鸿沟经典期刊Journal of Neuroscience （好意思国神经科学学会会刊）上。

之前的守护多采用含有裁汰版GFAP驱动子——gfABC1D的AAV来驱动外源核酸在星形胶质细胞中的抒发。由于gfABC1D驱动子是否在星形胶质细胞特异抒发存疑，作家领先构建了由全长GFAP驱动子驱动的AAV-shRNA系统，并讲明该系统高度特异的在星形胶质细胞中抒发。随后，在朝生型小鼠、具有β-淀粉样卵白（Aβ）病理的5xFAD小鼠模子和具有tau卵白千里积的PS19小鼠模子中，作家运用该系统高效地下调了海马区星形胶质细胞的PTBP1，驱散在2周-3个月的时间鸿沟内，既未不雅察到PTBP1被下调的星形胶质细胞向神经元转分化的迹象，也未发现下调PTBP1能增多神经元或减少星形胶质细胞的数量。此外，下调星形胶质细胞的PTBP1弗成改善AD模子小鼠的领会功能，也弗成削弱其突触损害和Aβ/tau病理。

终末，为了守护PTBP1敲低可能激发的细胞转分化征象是否存在脑区特异性，作家在已报说念得手好意思满胶质细胞向神经元转分化的脑区即黑质和纹状体均诀别下调了星形胶质细胞的PTBP1，然而仍未不雅测到转分化征象。总之，该守护通过星形胶质细胞特异抒发的基因敲低系统，阐述在小鼠脑内下调星形胶质细胞的PTBP1无法洽商胶质细胞向神经元的转分化和改善领会功能。

由于本守护中所使用的AAV滴度与之前的守护近似，因此守护者估计本守护与之前守护驱散的不一致性与AAV的细胞毒性无关，而更可能与不同AAV载体系统在星形胶质细胞抒发特异性的区别筹划。与本守护的发现近似，最近采用谱系跟踪法、单细胞测序时刻以及遗传学等要领的几项守护也未找到PTBP1下调能洽商星形胶质细胞原位转分化为神经元的笔据[4-6]。这些守护领导异日需要罗致愈加系统、严谨的计谋开展核心神经系统细胞转分化的守护。

赵颖俊素质和许华曦素质为本文的通信作家；医学院博士守护生郭田田和潘鑫佳为共同第一作家。厦门大学附属第一病院王占祥素质在守护进程中赐与狂放匡助和守旧。本守护使命得到国度重心研发贪图形式和国度当然科学基金重心项狡计资助和守旧。

许华曦，厦门大学医学院，附属第一病院（兼职）特聘主任、神经科学守护所荣誉长处，好意思国科学促进会会士（AAAS Fellow）、首批国外高级次东说念主才、国度（国外）卓绝后生科学基金获取者、国际神经科学旗舰期刊Molecular Neurodegeneration杂志创办东说念主/（共同）主编。许华曦素质是国际阿尔兹海默病守护的泰斗大众之一，在国际学术杂志（SCI）发表论文190余篇，被援用近26000次，H指数78，入选2021年爱念念唯尔“中国高被引学者”。

赵颖俊，厦门大学医学院神经科学守护所素质、博导，国度高级次后生东说念主才（2020年），福建省闽江学者特聘素质（2018年）。赵颖俊教讲课题组主要针对tau卵白病（如阿尔茨海默病）的致病机制、早期会诊和免疫疗法开展守护。比年在Neuron、J Exp Med、STTT、Mol Neurodegener等国际著名学术期刊发表论文30余篇，其中3篇入选ESI高被引论文。因使命需要，热忱接待优秀博士后加盟，同期接待优秀学子报考本课题组守护生。筹划状貌：yjzhao@xmu.edu.cn。

原文集聚：

https://www.jneurosci.org/content/early/2022/08/08/JNEUROSCI.1060-22.2022

（图文/神经科学守护所  审核/李炜）

1. Guo Z.， Zhang L.， Wu Z.， Chen Y.， Wang F.， and Chen G. In vivo direct reprogramming of reactive glial cells into functional neurons after brain injury and in an Alzheimer's disease model. Cell Stem Cell. 2014; 14: 188-202.

2. Qian H.， Kang X.， Hu J.， Zhang D.， Liang Z.， Meng F.， Zhang X.， Xue Y.， Maimon R.， Dowdy S.F.， Devaraj N.K.， Zhou Z.， Mobley W.C.， Cleveland D.W.， and Fu X.D. Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 2020; 582: 550-556.

3. Zhou H.， Su J.， Hu X.， Zhou C.， Li H.， Chen Z.， Xiao Q.， Wang B.， Wu W.， Sun Y.， Zhou Y.， Tang C.， Liu F.， Wang L.， Feng C.， Liu M.， Li S.， Zhang Y.， Xu H.， Yao H.， Shi L.， and Yang H. Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice. Cell. 2020; 181: 590-603 e16.

4. Wang L.L.， Serrano C.， Zhong X.， Ma S.， Zou Y.， and Zhang C.L. Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo. Cell. 2021; 184: 5465-5481 e16.

5. Chen W.， Zheng Q.， Huang Q.， Ma S.， and Li M. Repressing PTBP1 fails to convert reactive astrocytes to dopaminergic neurons in a 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Elife. 2022; 11.

6. Hoang T.， Kim D.W.， Appel H.， Pannullo N.A.， Leavey P.， Ozawa M.， Zheng S.李春城 姐妹花， Yu M.， Peachey N.S.， and Blackshaw S. Genetic loss of function of Ptbp1 does not induce glia-to-neuron conversion in retina. Cell Rep. 2022; 39: 110849.